В 12 лет начал тренироваться в триатлоне, уже в возрасте 16 лет стал профессиональным триатлонистом. Становился чемпионом США на короткой дистанции по триатлону в 1989 и 1990 годах.

Совсем скоро стало понятно, что его сильной стороной является велоспорт: Лэнс Армстронг выиграл чемпионат США среди любителей в 1991 году. На XXV Олимпийских играх в Барселоне в 1992 году занял 14 место. Стал одним из самых молодых гонщиков, выигравшим Чемпионат Мира (он сделал это в 1993 в возрасте 22 лет).

Победил на нескольких этапах знаменитой «Тур д Франс» в 1993 и 1995 годах в составе «Моторолы». В 1996 году Лэнс стал гонщиком № 1 в США, лидером олимпийской сборной 1996 года и подписал выгодный контракт с французской велоконюшней «Кофидис» на сумму 2 миллиона долларов.

Однако в октябре 1996 года лечащий врач обнаружил у Армстронга запущенный рак яичек, метастазы распространились уже в брюшную полость, в легкие и головной мозг. Шансы выжить были 50/50. «Кофидис» расторг с ним двухмиллионный контракт. Поняв, что ему нечего терять, Лэнс пошёл на новейшие агрессивные методы лучевой и химиотерапии, которые могли дать и побочный эффект. Но случилось чудо, рак отступил.[2] Армстронг получил шанс на новую жизнь. Вдохновленный выздоровлением, он создал «Фонд Лэнса Армстронга» для помощи больным раком и решил пропагандировать борьбу с этой болезнью, вновь сев на велосипед. Он начал снова упорно тренироваться, его приняла в свои ряды скромная команда «Ю. С. Постал Сервис» («Почтовая служба США»). Земляки помогли ему пробиться в элиту велоспорта. Результат пришёл в 1998 году, когда на испанской супермногодневке «Вуэльта» Лэнс Армстронг занял итоговое 4 место.

Жена Лэнса Армстронга — Кристин Ричард (Kristin Richard), активистка благотворительного движения помощи раковым больным, помогала ему бороться с болезнью. У них трое детей: мальчик — Люк-Луи Давид (род. 1999) и две девочки-близняшки — Грейс и Изабель. Но в 2003 году Лэнс развелся с супругой, с которой прожил 5 лет, оставшись друзьями.

Потом 2 года Армстронг встречался с известной американской певицей Шэрил Кроу и едва не женился на ней, объявив в 2005 году о помолвке. Но свадьба не состоялась.