Джиро 1921 года начинается под знаком стабильности Джирарденго, он фаворит номер один. Но L'Omino (маленькому человеку из Нови) все же не везет второй год подряд. Гонка началась для него успешно, он выиграл четыре этапа подряд (в Мерано, Болонье, Перудже и Кьети). Но на этапе Кьети-Неаполь он сталкивается с другим велосипедистом на Пьяно делле Чинкве Милья (Piano delle Cinque Miglia), при столкновении велосипед ломается. Гаетано Беллони, победитель прошлого года, атакует и уезжает на значительное расстояние, но в его побеге не было необходимости. Джирарденго после падения все же сел на велосипед, продолжил гонку, а в конце тяжелого подъема на Макероне, изможденный, слезает с велосипеда, рисует крест на земле и клянется, что больше не поедет Джиро.
Беллони выигрывает этап в Неаполе и становится новым лидером гонки, он сохраняет майку и на этапе Неаполь-Рим, на котором победителем стал Луиджи Аннони.
На этапе Рим-Ливорно Джованни Брунеро уезжает в отрыв и становится новым лидером гонки.
Восьмой этап выигрывает Луиджи Аннони. Беллони все еще рассчитывает вернуть себе майку лидера, выигрывает два последних этапа, но этого оказалось недостаточно для победы в финальной классификации. Он заканчивает на второй позиции, проигрывая Брунеро 41 секунду.
На последнем этапе от Турина до Милана, Джиро впервые проезжает мимо церкви Мадонна дель Гизалло (Ghisallo). В 1949 году священник по имени Эрмелиндо Вигано (Ermelindo Vigano) предложит объявить Мадонну дель Гизалло покровительницей велосипедистов, и Папа Пий XII даст согласие.